Adiponectina: caracterização, acção metabólica e cardiovascular

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Adiponectina: caracterização, acção metabólica e cardiovascular

Jefferson Petto1,2,3,4; Alan Carlos Nery dos Santos1,3; Marcelo Trotte Motta4; Roberto Santos Teixeira Filho4; Douglas Gibran Cerqueira do Espirito Santo1,2; José Lázaro Lins Ribas4; Ana Marice Teixeira Ladeia3 – onlineijcs

1. Grupo de Investigação Cardiovascular, Salvador, BA – Brasil
2. Faculdade Social – Salvador, BA – Brasil
3. Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública – Salvador, BA – Brasil
4. Universidade Estadual de Feira de Santana, Feira de Santana, BA – Brasil

Autor correspondente
Jefferson Petto

ABSTRACT

Nas últimas duas décadas, a compreensão da biologia dos tecidos adiposos sofreu alterações revolucionárias, de um importante local de armazenamento de energia para um importante órgão endócrino responsável pela produção e secreção de proteínas, péptidos e péptidos não bioactivos. Entre as proteínas secretadas pelos adipócitos, a adiponectina (APN) é a mais abundante, com importantes acções fisiológicas no sistema cardiovascular e endócrino, envolvendo a sensibilização da acção da insulina e a regulação do metabolismo da energia corporal, incluindo o coração. Esta revisão visa descrever a acção da APN no sistema cardiovascular. Inclui manuscritos originais com seres humanos ou animais. As bases de dados PubMed e Medline, dos anos de 1994 a 2013, foram pesquisadas. Relatórios de casos, estudos-piloto ou estudos de revisão não foram incluídos. Os descritores das ciências da saúde e MeSH específicos para o Medline foram utilizados como palavras-chave. Foram efectuadas as seguintes pesquisas cruzadas: Adiponectina E Obesidade, Adiponectina E Metabolismo e Adiponectina E Doenças Cardiovasculares. Encontrámos 303 manuscritos, excluindo 204 e seleccionámos 31 manuscritos que foram incluídos neste estudo. No contexto geral desta revisão, a APN apresenta efeitos anti-inflamatórios e ateroprotectores no tecido vascular e uma acção sensibilizadora da insulina nos tecidos envolvidos no metabolismo da glicose e dos lípidos. É assim considerada um importante biomarcador para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares.

Descritores: Adiponectina; Tecido adiposo; Metabolismo basal; Doenças cardiovasculares

INTRODUÇÃO

Durante muito tempo, o tecido adiposo foi considerado uma estrutura inerte cujas funções se limitavam parcialmente ao isolamento térmico, apoio mecânico, bem como uma capacidade virtualmente ilimitada de armazenamento de energia1. Contudo, nas últimas duas décadas, a compreensão da biologia do tecido adiposo sofreu mudanças revolucionárias, de um importante local de armazenamento de energia para um importante órgão endócrino responsável pela produção e secreção de proteínas, péptidos e péptidos não bioactivos com acções autocrinas, parácrinas e endócrinas2,3.

O actual conceito de adipócitos como células secretoras ganhou importância com a descoberta da leptina, uma proteína secretada por estas células, cuja função é a regulação do apetite e do equilíbrio energético e a homeostase do estado nutricional4. Outros avanços permitiram a descoberta de uma lista crescente de outras substâncias derivadas dos adipócitos colectivamente denominadas adipokines, que incluem adiponectina (APN), factor de necrose tumoral-α (TNF-α), resistência, visfatina, interleucina-6 (IL-6), angiotensinogénio, inibidor do plasminogénio-1 (PAI-1), entre outras menos estudadas1,4,5.

Entre as adipocinas secretadas por adipócitos, a APN é a mais abundante, com importantes acções fisiológicas no sistema cardiovascular e endócrino, envolvendo a sensibilização da acção da insulina e a regulação do metabolismo da energia corporal e cardíaca6. As concentrações séricas de APN são anormais em várias doenças cardiovasculares e podem ter um valor prognóstico. Ao contrário da maioria das adipocinas, os níveis circulantes de APN são diminuídos nas doenças cardiovasculares e metabólicas, tais como na doença arterial coronária, hipertensão, AVC, resistência à insulina e diabetes mellitus tipo 27,8.

Dados da literatura mostram que níveis mais baixos de APN (hipoadiponectinemia) estão associados a maior prevalência e/ou pior prognóstico de doenças cardiovasculares, independentemente de outros factores de risco9,10. Por outro lado, sugerem que a APN tem efeitos cardioprotectores em várias doenças cardiovasculares através das suas propriedades anti-diabéticas, anti-inflamatórias, antioxidantes e anti-apoptóticas10.

Até recentemente, acreditava-se que a APN era produzida apenas por adipócitos; contudo, algumas descobertas sugerem a sua produção e secreção noutros tecidos como os cardiomiócitos e o tecido do esqueleto muscular12. Os avanços na investigação sobre esta proteína permitem-nos compreender cada vez mais a sua fisiologia, o que a coloca como um alvo promissor para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares e metabólicas13. No entanto, existem ainda alguns contrapontos quando os resultados deste trabalho são considerados e surgem algumas dúvidas sobre os mecanismos de regulação e acção desta adipocina, especificamente sobre o sistema cardiovascular. Neste contexto, o objectivo desta revisão é descrever e discutir os possíveis mecanismos de acção da APN no sistema cardiovascular.

Foi realizada uma revisão sistemática, sem meta-análise, descrevendo a acção da APN no sistema cardiovascular, composta apenas de manuscritos originais realizados com animais ou seres humanos. As bases de dados consultadas foram PubMed e Medline de 1994 (descoberta da APN) a 2013. Relatórios de casos, estudos-piloto ou estudos de revisão foram excluídos.

Foram utilizados como palavras-chave os descritores das ciências da saúde e os Medical Subject Headings (MeSH) específicos para o Medline. Os seguintes termos foram adoptados e foram efectuadas as seguintes pesquisas cruzadas: Adiponectina E Obesidade, Adiponectina E Metabolismo e Adiponectina E Doenças Cardiovasculares.

Os manuscritos foram seleccionados por dois revisores independentes que pesquisaram em bases de dados pré-determinadas utilizando as pesquisas cruzadas descritas para escolher os manuscritos a partir dos critérios de elegibilidade propostos para este estudo.

Os critérios de elegibilidade adoptados para a escolha dos artigos foram: estar disponíveis ao público e publicados de 1994 a 2013. Algo a ser avaliado seriam os resultados cardiovasculares associados à redução ou manutenção dos níveis fisiológicos de APN ou os efeitos fisiológicos da APN na inflamação vascular ou os efeitos da APN na patofisiologia da aterosclerose ou remodelação ou metabolismo cardiovascular. Quando o estudo envolveu seres humanos, estes devem ter > 18 anos de idade.

Os revisores avaliaram os títulos e resumos de todos os manuscritos encontrados, criando individualmente uma base de dados de manuscritos composta de estudos que têm uma relação directa com o tema proposto. Cada revisor teve seis meses para realizar a investigação. Após a composição das bases de dados de manuscritos, foram marcadas duas reuniões de consenso para comparar e seleccionar os manuscritos que compõem esta revisão. A figura 1 mostra a metodologia para a selecção dos estudos.

Para facilitar a sua compreensão, a discussão foi dividida em duas partes. Na primeira parte, foi aplicada uma abordagem histórica à descoberta da APN, e a sua estrutura molecular, síntese, secreção e regulação foram brevemente descritas. Finalmente, a segunda parte da discussão abordou a acção da APN sobre o sistema cardiovascular.

Seguindo os critérios metodológicos pré-estabelecidos, foram encontrados 303 manuscritos; destes, 204 foram excluídos porque não se enquadram nos critérios estabelecidos ou não têm qualquer ligação com o tema. Por conseguinte, foram analisados 31 manuscritos que abordaram especificamente a acção da APN sobre o sistema cardiovascular.

História

A APN foi originalmente descrita como uma proteína expressa e produzida por adipócitos 3T3-L1 a partir de ratos, chamada proteína adipocitária completa de 30 kDa (Acrp30)14. Em 1996, a sua contraparte humana foi identificada e caracterizada, recebendo o nome de adipose mais abundante transcrição genética 1 (APM1). No mesmo ano, dois outros estudos descreveram a APN com os nomes Adipo Q15 e proteína de ligação à gelatina de 28 kDa (GBP28)16. A divergência de nomes é possível porque apenas um ano após a publicação do primeiro relatório em que a APN foi descrita como Acrp30, houve três outros manuscritos publicados aproximadamente na mesma altura, descrevendo a proteína com nomes diferentes17.

Estrutura molecular

O gene que codifica o APN humano está localizado no cromossoma 3q27. Tem três exões e dois intrões e é expresso mais abundantemente no tecido adiposo18. Investigadores demonstraram, em 2002, que este locus está associado à susceptibilidade à diabetes mellitus tipo II e às doenças cardiovasculares19.

Estruturalmente falando, a APN é uma proteína de aproximadamente 30 kDa compreendendo 244 aminoácidos e quatro domínios distintos: uma sequência de sinal na área amino-terminal, uma região variável de 27 aminoácidos, um domínio do tipo colagénio – homólogo aos colagénios VIII e X18 e um domínio globular na região C-terminal14. Este último apresenta uma homologia sequencial com o factor complementar C1q. Portanto, a APN está incluída na família de proteínas do domínio globular C1q14. Além disso, este domínio também apresenta uma homologia estrutural com a família de citocinas TNF-α, como demonstrado pela cristalografia de raios X, sugerindo assim uma ligação evolutiva entre os membros da família TNF-α e a APN20. O domínio globular na área C-terminal parece ser um domínio funcional que interage com outras proteínas ou receptores21.

A APN, na sua forma completa, é feita a partir de monómeros, aparecendo em três formas: trimers de baixo peso molecular, hexamers de peso molecular médio e multimers (com 12-18 monómeros) de alto peso molecular22,23. Assim, a unidade básica da APN é composta por três monómeros (trimer) ligados por domínios globulares. Estes trimers são então ligados pelos domínios semelhantes ao colagénio aos pares, formando hexamers ou multímeros de quatro ou seis trimers20.

Além disso, a APN pode sofrer um processo de clivagem proteolítica, formando um fragmento globular que compreende o domínio globular C-terminal conhecido como APN globular. Acredita-se que a elastase leucocitária secretada por monócitos activados e/ou neutrófilos intermedia este processo, gerando assim uma APN globular, que pode formar trimers, mas não oligómeros24.

Síntese e secreção

A APN é a adipocina mais abundante identificada no plasma humano. A sua concentração média varia de 5 a 30 mg/ml, o que representa 0,01% das proteínas plasmáticas em indivíduos adultos17,18. Curiosamente, nos recém-nascidos, os valores de APN são significativamente mais elevados em comparação com a APN materna (61 mg/mL vs. 18 mg/mL)25. No entanto, os mecanismos fisiológicos que regulam a APN em recém-nascidos são mal compreendidos.

Como foi dito anteriormente, acreditava-se que os adipócitos eram as únicas células secretoras de APN14. Contudo, o progresso dos estudos demonstrou a sua produção e secreção noutras células e tecidos, incluindo células fetais, miócitos, cardiomiócitos, células epiteliais das glândulas salivares, células endoteliais dos vasos sanguíneos e vasos sinusoidais do fígado26, e os cardiomiócitos dos átrios11, ventrículos27 e no músculo esquelético dos roedores12,28.

Uma vez sintetizada, a APN sofre modificações pós-tradução, tais como sinalização, glicosilação e hidroxilação, dando origem a oito isoformas diferentes, seis das quais são glicosiladas no domínio do colagénio, sugerindo assim que tais alterações são importantes na oligomerização de tal proteína29. Além disso, foi demonstrado que a APN glicosilada é mais potente do que a APN bacteriana não glicosilada, indicando que estas modificações pós-tradução podem ser necessárias para uma actividade biológica óptima29.

A secreção de APN pelos adipócitos parece ser mantida por exocitose após ser transportada através do aparelho de Golgi e do sistema endossómico e pode ocorrer constitutivamente ou em resposta a estímulos30. Dados da literatura mostram, in vitro, que a insulina estimula a secreção de APN14,31. Em contraste, estudos encontraram uma correlação entre a diminuição dos níveis de RNAm de adiponectina com o aumento da insulina32. Um estudo de Delporte et al.33 avaliou a relação entre os agonistasadrenérgicos β e os níveis circulantes de APN e indicou uma associação entre catecolaminas e resistência à insulina, uma vez que os agonistasadrenérgicos β e análogos de adenosina monofosfato cíclico (cAMP) inibem a produção e secreção de APN33. Por conseguinte, a este respeito, existe uma inconsistência na literatura científica.

TNF-α reduz grandemente a síntese e secreção da APN através da supressão do promotor do gene da APN. Para além de TNF-α, os glicocorticóides, IL-6 e endotelina inibem a produção de APN34.

Receptores, interacção e regulação

As acções da APN são mediadas por dois tipos específicos de receptores: AdipoR1, que tem alta afinidade para APN globular e baixa afinidade para APN de alto peso molecular; e AdipoR2, com afinidade intermédia para ambas as formas de APN.

A AdipoR1 é abundantemente expressa no músculo esquelético, enquanto que a AdipoR2 tem uma expressão mais elevada no fígado35,36. No músculo esquelético, as acções da AdipoR1 são mediadas pelo receptor peroxisómico activado por proliferador (PPAR), e pela adenosina monofosfato activada cinase (AMPK), estimulando a absorção de glicose e β-oxidação36-38. A regulação da actividade da APN tanto na AdipoR1 como na AdipoR2 é mediada pela acção da proteína adaptadora proteica contendo domínio PH, domínio PTB, e motivo de fecho de correr leucina (APPL) que tem duas isoformas: APPL1 e APPL2.

APPL2 regula negativamente a sinalização de APN no músculo esquelético. Contudo, a APPL1 é a única que interage com a proteína cinase activada (AKT), mediando os efeitos sensibilizantes da insulina pela APN. A ligação da APPL2 à AdipoR1 impede a acção da APPL1, inibindo assim a activação da AMPK e a activação da proteína activadora mitótica cinase (MAPK). A APPL2 inibe o efeito sensibilizante da insulina pela APN nas células musculares esqueléticas36.

Para além da sua expressão em tecidos bem documentados, evidências em ratos indicam que AdipoR são abundantemente expressas no cérebro, especialmente no hipotálamo, no tronco cerebral e nas células endoteliais40. Durante o período de diferenciação dos pré-adipócitos 3T3-L1, a expressão do receptor APN aumenta significativamente em comparação com os adipócitos não diferenciados, com uma expressão de AdipoR1 1,5 vezes maior num período de nove dias, enquanto que AdipoR2 aumenta a expressão quatro a cinco vezes desde o sexto até ao nono dia41. Os mecanismos biológicos e a expressão dos receptores de APN nos tecidos ainda não são completamente compreendidos e requerem mais estudos.

A literatura relata que várias hormonas promovem a resistência à insulina, incluindo a hormona de crescimento (GH). No entanto, os mecanismos moleculares envolvidos neste processo ainda não são claros e requerem elucidação. Curiosamente, foi demonstrado que o tratamento com GH aumenta a expressão de AdipoR2 em adipócitos diferenciados 3T3-L1 em 2,4 vezes em comparação com células não tratadas. Contudo, a remoção do GH durante o período de 24 horas diminuiu a expressão dos receptores APN tipo 2 em comparação com as células não tratadas41. Estes resultados sugerem que o AdipoR2 pode ser responsável pela mediação de alguns dos efeitos metabólicos do GH no tecido adiposo. Além disso, a upregulação do AdipoR2 pelo GH contribui possivelmente para a melhoria da sensibilidade à insulina, promovida pela APN no tecido adiposo42. Os mecanismos celulares e moleculares envolvidos na regulação e expressão dos receptores de APN são cada vez mais claros. No entanto, são necessários novos estudos para clarificar estes mecanismos.

Alguns dos mecanismos moleculares envolvidos na melhoria da sensibilidade à insulina pela acção da APN estão relacionados com a supressão da gluconeogénese hepática e regulação do metabolismo dos ácidos gordos através da activação de AdipoR1 e AdipoR2, além de AMPK e PPARα37,38,43. Curiosamente, o estudo demonstrou que as acções através das quais a APN melhora a sensibilidade à insulina vão além das já descritas e parecem envolver a IL-644.

A IL-6 é uma citocina até agora descrita como tendo propriedades inflamatórias envolvidas na resistência insulínica. Estudo com roedores relatou que a elevação aguda da IL-6 contribuiu para a melhoria da resistência à insulina45. Numa tentativa de elucidar ainda mais esta descoberta, os investigadores descreveram o caminho pelo qual o APN regula a expressão dos receptores de insulina tipo 2 (IRS-2) no tecido hepático através de mecanismos envolvendo a IL-6 e transdutor de sinal e activador da transcrição-3. Acredita-se que a regulação do IRS-2 pela APN suprime a gluconeogénese, mas não aumenta a lipogénese. Para além destas descobertas, os autores sugeriram a existência de um novo receptor APN activado por uma via envolvendo o transdutor de sinal e activador da transcrição-3 e IL-644.

Os progressos recentes em APN apontam para um futuro aparentemente mais promissor do que o esperado, sugerindo que a proteína derivada dos adipócitos está envolvida em processos metabólicos mais complexos. De facto, de acordo com Semple et al.45, os níveis de APN em pacientes com resistência insulínica severa proporcionam um meio simples e barato de discriminar a perda da função dos receptores de APN, ou seja, níveis normais ou elevados da proteína apresentam um valor preditivo importante para a deterioração ou perda da função dos receptores de insulina45. A explicação para esta associação parece envolver a mutação do Akt2, uma proteína chave para os sinais de transdução dos receptores de insulina.

Acções cardiovasculares

Ao longo dos últimos anos, estudos indicaram a importância da APN nas doenças humanas, incluindo doenças metabólicas e cardiovasculares52-54. De facto, um número crescente de investigações epidemiológicas baseadas em diferentes grupos étnicos tem repetidamente documentado uma estreita ligação entre a deficiência de APN e o desenvolvimento de quase todas as fases da doença vascular54. Neste contexto, a hipoadiponectinemia tem sido descrita como um preditor significativo de disfunção endotelial nas artérias coronárias e periféricas, independentemente do índice de massa corporal, resistência à insulina e dislipidemia52-55.

A nível vascular, a APN desempenha uma acção anti-inflamatória devido aos seguintes mecanismos: inibição da activação do factor de transcrição nuclear kappa B (NF-kB), atenuação da expressão das moléculas de adesão induzida por TNF-α, indução da produção de citocinas anti-inflamatórias como a IL-10 e o antagonista do receptor IL-1 em monócitos e macrófagos e a supressão da produção de interferão alfa (IFN-α) por macrófagos estimulados por lipopolissacáridos bacterianos56,57.

O mecanismo que causa disfunção endotelial ocorre devido à diminuição da produção de óxido nítrico e/ou aumento da produção de vasoconstritores como a endotelina-1 (ET-1) e a angiotensina II58,59. Associada à diminuição da produção de óxido nítrico está a activação inflamatória com a promoção da síntese de citocinas pró-inflamatórias (TNFα, IL-8). Estes mecanismos promovem o aumento da expressão da molécula de adesão, como por exemplo: VCAM-1, ICAM-1 e E-selectina e, consequentemente, a migração e ligação de monócitos na íntima do vaso. Quando os monócitos atingem a íntima vascular, são transformados em macrófagos e exprimem receptores necrófagos de classe A, que reconhecem lipoproteínas de baixa densidade oxidadas. Este reconhecimento bioquímico favorece a fagocitose das moléculas de lipoproteínas de baixa densidade oxidadas e a consequente formação de células de espuma, que subsequentemente formam o núcleo necrótico das placas ateromatosas56,60,61.

A APN inibe a expressão dos receptores necróticos de classe A que, portanto, reduz a acumulação intracelular de lípidos, diminui a acção da aciltransferase1 do colesterol acyl-CoA – cuja função é catalisar a formação do éster de colesterol – e induz a secreção de citocinas anti-inflamatórias como a IL-10, através de macrófagos62-64. De acordo com Kumada et al.64, a APN desempenha um papel na estabilização da placa aterosclerótica quando estimula a expressão do inibidor metaloproteinase-1 induzindo a secreção de IL-10 por macrófagos64. Além disso, a APN suprime o factor de crescimento das células endoteliais activadas por TNF-α, que diminui a proliferação e migração de células musculares lisas65,66.

Nos últimos anos, houve importantes mudanças na compreensão dos mecanismos fisiopatológicos relacionados com a função cardíaca, para além dos conceitos tradicionais envolvendo hemodinâmica, neuroendócrina e disfunções imunitárias. Estudos inovadores têm proposto mecanismos moleculares interessantes ligados à acção das adipocinas na função cardíaca, incluindo o APN67-69.

No início, acreditava-se que esta proteína era exclusivamente secretada por adipócitos. Curiosamente, em estudos experimentais realizados em humanos e ratos, foi demonstrado que a APN também é segregada por cardiomiócitos, embora em menores quantidades em comparação com os adipócitos16. Digno de nota é que a APN produzida pelos cardiomiócitos parece regular directamente o metabolismo cardíaco através de acções autocrinas e parácrinas por vias moleculares envolvendo receptores AdipoR1 e AdipoR2 e activação AMPK16,70. Embora não haja consenso quanto às acções de APN na fisiopatologia cardíaca, sabe-se que os níveis circulantes de APN estão intimamente ligados tanto às doenças cardiovasculares71,72 como à protecção73,74.

Tem sido recentemente sugerido que a APN seria capaz de influenciar a remodelação cardíaca através da regulação do AMPK75. De facto, não seria difícil aceitar tal sugestão se se considerar que, em estudos com animais, a hipoadiponectinemia resulta em hipertrofia concêntrica caracterizada por uma diminuição da actividade do AMPK, aumento da cinase regulada pelo sinal extracelular75 e diminuição da produção do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF)76. Em contraste, o aumento da actividade AMPK por APN75 foi descrito para inibir a acção da EF2, cinase extracelular regulada pelo sinal e para aumentar a produção do VEGF76, possivelmente revertendo e/ou diminuindo a hipertrofia cardíaca concêntrica.

Embora em estudos humanos os mecanismos que ligam o APN à remodelação cardíaca não sejam claros, os resultados sugerem que a hipoadiponectinemia representa um importante ponto de partida para a doença cardíaca. Em indivíduos saudáveis normotensos com função ventricular normal, os níveis plasmáticos de APN têm uma associação inversa com a massa ventricular esquerda7,77. Em concordância com estes resultados, o estudo de Jakson78 observou uma relação inversa entre os níveis plasmáticos de APN e a massa ventricular esquerda em voluntários normotensivos negros não resistentes à insulina. Contudo, esta associação não alcançou significado após o ajustamento multivariado para a obesidade. No entanto, em indivíduos hipertensos resistentes à insulina, a massa ventricular esquerda foi directamente associada à APN plasmática, sugerindo que a APN tem um valor prognóstico diferente, dependendo do perfil metabólico e dos factores de risco associados78.

Parece ser verdade que as perturbações metabólicas representam um ponto forte na fisiopatologia da remodelação cardíaca. No estudo de Rutter et al.79, a intolerância à glucose e a resistência à insulina foram significativamente relacionadas com o aumento da massa ventricular esquerda nas mulheres. Em contraste, nos homens, os resultados não foram tão claros79. Resultados semelhantes foram obtidos no estudo de Henry et al.80. Tomando estes dados em conjunto, pode-se sugerir que a APN representa uma importante ligação entre perturbações metabólicas e disfunções ligadas à fisiopatologia da remodelação cardíaca, onde a hipoadiponectinemia é, portanto, um possível preditor de hipertrofia cardíaca em humanos.

medida que a investigação envolvendo APN evolui, os mecanismos moleculares que a ligam às desordens cardíacas tornam-se ainda mais fascinantes. Um interessante estudo de Fujita et al.74 demonstrou que a angiotensina II promove a fibrose cardíaca em ratos com deficiência de APN. Os mecanismos envolvidos neste processo envolvem a diminuição da actividade AMPK, o aumento da actividade cinase regulada por sinal extracelular e o aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio, o que possivelmente favorece a deterioração da função cardíaca. No entanto, no mesmo estudo, animais com deficiência de APN, quando tratados com a mesma proteína, foram protegidos contra a fibrose cardíaca induzida pela acção da angiotensina II. Os autores concluíram que a APN protege contra a fibrose cardíaca e a consequente disfunção muscular, pelo menos em parte, através da activação de vias moleculares envolvendo AMPK e PPAR-α75.

Nesta revisão, a APN é uma adipocitocitocina secretada principalmente por adipócitos e tem efeitos anti-inflamatórios e ateroprotectores no tecido vascular, bem como na contenção da remodelação miocárdica. Também sensibiliza a insulina nos tecidos musculares esqueléticos e cardíacos, bem como no tecido adiposo com uma acção importante no controlo da glicose e dos níveis lipídicos no sangue. Assim, a hipoadiponectinemia é considerada um importante biomarcador para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares e perturbações metabólicas.

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